Immunosuppressiva – Niet glucocorticoïden

Immunosuppressiva spelen een centrale rol in de behandeling van veel immuungemedieerde aandoeningen bij gezelschapsdieren. In het eerste deel besprake we de glucocorticoïden: de basis en vaak eerste keuze in de praktijk. In dit deel gaan we dieper in op de overige, niet-glucocorticoïde middelen.

Cyclosporine

• Functie:
  • Heeft een zeer breed spectrum aan immunosuppressieve effecten: onderdrukt zowel niet-specifieke als specifieke (cellulaire en humorale) immuniteit.
• Farmacokinetiek:
  • Lipofiele molecule.
  • Voedsel in het maag-darmkanaal verhoogt de variabiliteit van de biologische beschikbaarheid en vermindert deze met ongeveer 20%: geef op nuchtere maag voor betere absorptie.
  • Piekconcentratie: 2 uur na toediening.
  • T_1/2 bij honden is ongeveer 5-12 uur.
  • Metabolisme: lever door cytochroom P₄₅₀ of CYP-enzymroute:-metabolieten worden voornamelijk uitgescheiden via het galsysteem.
    • Ketoconazol kan de behoefte aan cyclosporinedosis verminderen vanwege interferentie met het metabolisme.
  • Klinisch effect zichtbaar binnen 24-48 uur.
• Dosering:
  • 5 mg/kg eenmaal daags tot tweemaal daags.
  • Producten:
    • Atopica®
    • Sporimune®
• Monitor:
  • Monitoring van piek (2 uur na toediening) en dal (vóór toediening): laboratoriumspecifieke referentiewaarden.
  • De oppervlakte onder de curve (AUC) en piek geven informatie over mogelijke bijwerkingen.
  • Het dal geeft aan of er nog therapeutische activiteit is vóór de volgende toediening.
• Bijwerkingen:
  • Maag-darmkanaal (anorexia, braken, diarree), gingivale hyperplasie.
  • Katten: gedragsstoornissen (hyperactiviteit, agressie).
  • Insulineresistentie: voorzichtigheid geboden bij diabetespatiënten.   
  • Gevoelig voor infecties: 30% ontwikkelt een urineweginfectie bij chronisch gebruik.
  • Zeer zeldzaam: nefrotoxiciteit en hepatotoxiciteit.

Azathioprine

• Functie:
• Farmacokinetiek:
  • Metabolisme in de lever.
    • 6-mercaptopurine wordt gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten of actieve intracellulaire metabolieten door.
      • TPMT (thiopurine-methyltransferase).
        • Standaard schnauzers hebben een lagere TPMT en zijn gevoeliger voor toxiciteit.
        • Alaskan Malamutes hebben een hogere activiteit en zijn minder gevoelig voor toxiciteit.
      • Xanthine-oxidase.
        • Bij toediening van allopurinol: dosisverlaging!!! Allopurinol = xanthine-oxidase-remmer waardoor verhoogde intracellulaire concentratie van actieve metabolieten mogelijk is.
      • Hypoxanthine-guaninefosforibosyltransferase.
  • Vertraagde klinische respons: duurt 2-6 weken voor optimale werking gezien wordt.
• Dosis:
  • 2 mg/kg eenmaal daags per oraal gedurende 2-4 weken, daarna afbouwen tot om de andere dag.
  • Vermijden bij katten.
• Bijwerkingen:
  • NIET bij katten: myelosuppressieve effecten (omwille van lage TPMT).
  • Honden:
    • Maag- en darmklachten, pancreatitis.
    • Hepatotoxiciteit kan dosisafhankelijk of idiosyncratisch zijn:
      • Wordt verergerd door glutathiondepletie.
    • Myelosuppressie (progressieve neutropenie, trombocytopenie, pancytopenie).
    • Slechte haargroei.
    • De frequentie van myelosuppressie en hepatotoxiciteit (subklinische stijging van serumalanineaminotransferase en/of alkalische fosfatase-activiteit) bij honden in retrospectieve studies was respectievelijk 8% en 15%: binnen de eerste 2 maanden van de behandeling.

Mycofenolaatmofetil (MMF)

• Functie:
  • Onderdrukking van de cellulaire en humorale immuniteit.
• Farmacokinetiek:
  • Prodrug van mycofenolzuur (MPA); remming (selectief, omkeerbaar en niet-competitief) van inosinemonofosfaatdehydrogenase (IMPDH): enzym voor de de novo cellulaire route voor purinesynthese.
  • Wordt snel geabsorbeerd en gedeësterificeerd tot MPA.
  • Piek 1-2 uur na orale toediening.
  • Snelle werking: 2-4 uur na toediening.
  • MPA ondergaat hepatische glucuronidering tot mycofenolzuurglucuronide (MPAG): inactieve metaboliet.
    • MPA en MPAG circuleren systemisch gebonden aan albumine.
    • Gedeeltelijk uitgescheiden in het galsysteem: deglucuronidering van MPAG tot MPA door darmflora à enterohepatische recirculatie à tweede MPA-piek 4-12 uur na orale toediening van MMF.
  • 90% wordt uitgescheiden in de urine, voornamelijk als MPAG, een klein percentage wordt uitgescheiden in de ontlasting.
  • Klinische respons:
    • IV: respons zichtbaar na 48 uur.
    • Oraal: 2-6 dagen.
• Dosering:
  • 5-10 mg/kg tweemaal daags per oraal.
    • Maag-darmklachten worden gemeld vanaf een dagelijkse dosis van 18 mg/kg. Het is het beste om bij een dagelijkse dosis van 18 mg/kg of minder te blijven om bijwerkingen te voorkomen.
• Bijwerkingen:
  • Maag-darmkanaal (diarree, braken, gebrek aan eetlust).
  • Gewichtsverlies – lethargie.
  • Papillomatose.
  • Allergische reactie.

Leflunomide

• Functie:
  • Remming van cellulaire en humorale immuniteit.
• Farmacokinetiek:
  • Prodrug die door het darmslijmvlies, plasma en lever wordt gemetaboliseerd tot teriflunomide.
  • Wordt goed geabsorbeerd.
    • Biologische beschikbaarheid 80-100% bij honden en 100% bij katten.
  • Teriflunomide wordt bij honden via de urine en gal uitgescheiden.
  • T_1/2 bij honden: 21-25 uur; bij katten: 2,5 dagen.
• Dosering:
  • Hond: 2 mg/kg eenmaal daags per oraal.
  • Kat: 2 mg/kg om de andere dag per oraal.
• Bijwerkingen:
  • Honden:
    • Diarree, lusteloosheid (3% van de honden, binnen 1 week na aanvang van de behandeling met leflunomide).
    • Onverklaarbare bloedingen (ecchymose, hematochezie en/of hematurie bij 3% van de honden, 6-20 weken na start met leflunomide).
    • Milde trombocytopenie (6% van de honden) binnen 2 weken na start van leflunomide.
    • Verhoging van leverenzymen (6% van de honden). Binnen 2 weken na start van leflunomide.
    • Bijwerkingen waren omkeerbaar door dosisverlaging of stopzetting.

Alkylerende middelen (chemotherapeutica)

• Functie:
  • Onderdrukking van cellulaire en humorale immuniteit.
• Chlorambucil:
  • Cyclonon-specifiek alkylerend middle.
  • Farmacokinetiek:
    • Hoge orale biologische beschikbaarheid.
    • Sterk eiwitgebonden.
    • Lever metaboliseert chloorambucil tot fenylazijnzuur (actieve metaboliet): wordt verder gemetaboliseerd tot inactieve verbindingen en uitgescheiden in de ontlasting en urine.
  • Bijwerkingen:
    • Maag-darmkanaal (anorexia, braken, diarree).
    • Myelosuppressie.
    • Alopecie.
• Cyclofosfamide:
  • Prodrug die door de lever wordt gemetaboliseerd tot 4-hydroxycyclofosfamide: antitumorale en immunosuppressieve werking.
  • Acroleïne: het veroorzaakt blaastoxiciteit (idiopathische hemorrhagische cystitis).